新冠疫苗的不良反应有多严重？

原文作者：Ariana Remmel

对于大部分人来说，新冠疫苗是安全有效的。但仍需开展进一步研究找出罕见不良事件的原因。

3月中旬，一些人在接种疫苗后报告了血栓症状，致使多个欧洲国家暂停接种英国牛津大学和制药公司阿斯利康联合开发的新冠疫苗。

疫苗接种人员正在准备牛津-阿斯利康的新冠疫苗。来源：Monirul Bhuiyan/AFP/Getty

之所以决定暂停接种，是因为在英国和欧盟的约2000万接种者中，有25人出现了与血小板计数下降有关的严重血栓，并导致9人死亡。欧洲药品管理局（EMA）对此开展了病例回顾分析，但无法就报告症状是否与阿斯利康疫苗有关作出明确回答。分析最后给出了疫苗好处大于任何风险的结论。这些国家之后又重启了接种工作，但德国在自己的监测系统发现270万接种者中有31例严重血栓报告后，决定暂停60岁以下人群接种阿斯利康的疫苗。

这些事件体现了要想证明接种后的医学问题（称为“不良事件”）是由疫苗本身引起的有多难。公共卫生官员在向大众解释新冠重症的危险性和罕见不良反应的风险时要拿捏好一个“微妙的度”，美国范德堡大学医学院的疫苗学家Kathryn Edwards说。医生担心这会给反疫苗运动“添油加料”，这些运动已经加剧了一些社区的疫苗犹豫情绪。与此同时，必须持续关注潜在的严重不良反应，直到研究人员可以明确两者之间的因果关系——这个过程通常需要好几年。

相关≠因果

理想情况下，特定的实验室检测可以将不良事件与某个疫苗直接关联起来[1]。举例来说，早期的脊髓灰质炎疫苗利用减毒的脊髓灰质炎病毒来诱导免疫力，每接种240万剂疫苗约有1人会患上脊髓灰质炎。该疫苗使用的毒株可以从这些人的脊髓液中分离出来，Edwards说，很明显，是疫苗导致了疾病的发生。

一名幼儿正在接受脊髓灰质炎疫苗。之前的脊髓灰质炎疫苗每接种240万剂会有1人患上脊髓灰质炎。来源：Farooq Khan/EPA/Shutterstock

但对于大部分不良事件来说，这些检测是做不了的——要么是因为没有能检测的特异性生物标志物，要么是因为这类检测无法实现。至少在一开始，这些事件只存在时间上的关联：某人在接种疫苗后的某个时间点出现了不良反应。想要证明这个不良事件确实是由疫苗引起的特别难，Edwards说，尤其是当不良反应出现在疫苗接种几天或几周之后。

为了确定这之间的关系，研究人员通过会比较不良事件在接种人群和未接种人群中的发生率。他们还需要确定可能引发不良反应的机制。

十年之谜

在2009年H1N1流感（或猪流感）大流行期间，瑞典和芬兰的公共卫生机构警告称，在接种过一剂Pandemrix（一种H1N1疫苗）的儿童中，发作性睡病（narcolepsy）的患病率有所上升——发作性睡病是一种会使人衰弱的长期睡眠障碍。

当时报告的发作性睡病患病率为每接种1.84万剂疫苗出现1例，这比碰巧出现的概率高了很多[2]。公共卫生官员开始担心该疫苗用来增加身体免疫应答的一种成分（也称佐剂）会调动一种非预期的免疫应答，引发这种疾病。如果这个佐剂确实增加了发作性睡病的患病风险，那么在将来的疫苗设计中就必须考虑到这个因素。早期研究显示，Pandemrix确实增加了发作性睡病在特定年龄段的患病风险，但研究结果差异较大，无法得出具有普适性的结论。

在H1N1流感结束十多年后，科学家仍无法就Pandemrix与发作性睡病之间的联系本质达成一致。2018年，美国辛辛那提儿童医院的疫苗学家Steven Black和多位国际同事共同发表了一项研究，研究的结论是佐剂本身与罹患发作性睡病的患病风险上升无关[3]。

研究人员比较了发作性睡病在七个国家的背景发病率以及在接种了Pandemrix和另外两个含佐剂的H1N1疫苗人群中的发病率。研究人员控制了H1N1病毒在每个国家的流行率，并考虑到在人们在意识到发作性睡病与疫苗的潜在联系后，整个欧洲报告的发作性睡病都有所增加。“在我们研究的国家中，我们没有发现患病风险增加的任何证据，除了首先发现这一迹象的瑞典。”Black说。

不过，国际生物标准化联盟（IABS）在2018年布鲁塞尔会议后发布的共识报告中认为，Pandemrix和发作性睡病的关联在报告了患病风险上升的国家中是一致的[4]。出现这种反应的确切机制尚不明确，但会议的研究人员称发作性睡病“很有可能”是Pandemrix和H1N1病毒之间某种意料之外的相互作用引起的，Black说。

罕见事件

拿新冠疫苗来说，得到政府授权大规模使用的疫苗都需要在临床试验中测试成千上万的受试者。这些临床试验的“设计专门用于回答关于效力的问题，以及评估常见不良事件的发生率”，如注射部位疼痛或头痛，澳大利亚维多利亚州的循证医学独立研究员Hilda Bastian说。笔者在撰写此文中采访的多位疫苗专家都反复强调，新冠疫苗对于一般大众是安全有效的。

然而，即使是最大规模的临床试验，也不是专为发现极端罕见不良反应而设计的，这种极端罕见的不良反应在接种1万剂疫苗中还不到1例。即使有些相当罕见的不良事件开始出现在安全性报告中也是完全正常的，譬如严重过敏反应或血栓，Bastian说。现在的挑战是要明确哪些不良反应确实与疫苗有关。

美国国家过敏症和传染病研究所已经开始组织一项临床试验，来理解信使RNA（mRNA）新冠疫苗导致过敏的风险。纽约市辉瑞公司和德国BioNTech联合研制的mRNA疫苗每接种100万剂会出现5例严重过敏反应，而马萨诸塞州Moderna公司的疫苗每接种100万剂会出现3例严重过敏反应。出现这些反应的人群多为女性和有过敏史的人。

Stacie Jones是美国阿肯色大学医学院的过敏和免疫学家，她和同事领导了在全美30个地点开展的其中一项研究，目标是更好地理解这些不良反应在过敏人群中的发生比例，并与对照组进行比较。Jones说，这些过敏反应“极其罕见”。如果该研究确实在这一严格对照的试验中观察到严重过敏反应的发生率有所上升，研究人员“就能知道哪些人有风险，并对这种风险的性质进行定义”，从而帮助医生提供更好的建议，她说。

欧洲药品管理局下属的药物警戒和风险评估委员会正在召开一次会议，旨在进一步调查在少数接种阿斯利康疫苗的人群中出现的罕见血栓症状，调查结果预计将于4月初发布。与此同时，一些国家选择给出疫苗接种警告，而其他国家（如澳大利亚）则暂缓了对特定疾病人群的接种。

加强监测

目前，公共卫生机构正通过各种报告系统监测潜在的不良反应，这些系统包括世卫组织的VigiBase平台、欧洲药品管理局的EudraVigilance，以及美国的疫苗不良事件报告系统。许多国家都建立了相关系统，让公众和医护人员可以报告疫苗注射后的不良反应。

这种监测系统可以及时发现罕见不良事件的迹象，但大部分都无法用来确定不良事件的原因，Black说。因为这些系统只包含不良事件的报告数据，但缺少可以在未接种人群中追踪不良事件的对照组。

主动监测系统可以从电子病历中收集不良事件的数据（包括背景发生率和疫苗接种后发生率），而不是依赖人们的直接报告，这种系统或能让我们对疫苗的安全性有更好的理解。比方说，美国疾控中心（CDC）就从疫苗安全数据链（Vaccine Safety Datalink）的9个美国医疗保健机构收集数据。IABS在2018年会议后发布的共识报告中，呼吁在全球建立主动监测系统网络，这样不仅能便于公共卫生机构相互分享数据，并有望快速、明确地找到不良反应的原因。

结合主动监测与定向临床试验的重要性不仅在于能确保当前新冠疫苗的安全性，Jones说。这些研究还能为围绕加强针安全性或因疫情持续等原因需要每年接种的公共卫生政策提供指导。

参考文献：

1. Halsey, N. et al. Vaccine 30, 5791–5798 (2012)

2. Sarkanen, T. O. et al. Sleep Med. Rev. 38, 177–186 (2018).

3. Weibel, D. et al. Vaccine 36, 6202–6211 (2018).

4. Edwards, K. et al. Biologicals 60, 1–7 (2019).

原文以Why is it so hard to investigate the rare side effects of COVID vaccines?为标题发表在2021年4月1日的《自然》的新闻版块上

© nature

doi:10.1038/d41586-021-00880-9

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